什么成份的缺陷易引发系统性红斑狼疮

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系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病。青年女性多见。临床表现复杂多样，可有关节、皮肤、肾脏、心脏、神经系统、浆膜及血管损害等。病程迁延反复，死亡率较高。肾功能衰竭、感染、神经系统及心血管系统合并症是死亡的主要原因。本病多见于育龄女性，男女比例为1：5～10，我国流行病学初步调查SLE患病率为70.4/100 000人，国外报告白种人群为25.7/100 000，黑种人群为75.4/100 000。

病因

遗传 有明显的遗传倾向。患者的近亲发病率为5～10%，明显高于一般人群。同卵孪生如一方患有SLE，对方有50%的机遇患病，71%有抗核抗体阳性，87%有高球蛋白血症。SLE患者的发病与HLAD位点(DR2、DR3)明显相关。有补体C2缺乏症的也明显高于正常人群。目前认为其遗传的方式是多对基因累积相加超过一定阈值时即发病。

病毒 在部分SLE患者的血清中有抗双链RNA抗体存在，双链RNA是病毒感染后的组织中的一种抗原，故有人认为慢病毒(即C型RNA病毒)感染可能是发病原因。在SLE动物模型NEB/NEW F1小鼠中可以分离出C型病毒，并在小鼠的肾小球沉积物中测得大量C型病毒相关抗原的抗体。另外，电镜下在SLE患者的肾脏、皮肤及淋巴结中曾见到病毒样外观的颗粒，类似管状结构的包涵体，极似副粘病毒。SLE血清中曾测得某些病毒抗体滴度增高。组织中测到高浓度病毒核心蛋白。一些患者的淋巴细胞表面也有病毒蛋白的表露。这些都说明病毒可能是SLE患者的发病原因。但是，至今尚未能在SLE患者的组织中分离出C型或其他病毒。

激素 大部SLE患者都是育龄妇女，曾报告有8例男性SLE患者合并有女性化的Kline-felter′s综合征(因具有另外的X染色体，因此有高水平雌泌素影响)。在NEB/NEW F1的雌性小鼠较雄性小鼠发病率高，且病情严重，免疫复合物肾炎的发生率高，血清抗DNA抗体出现早。阉割新生期雄NEB/W鼠生殖腺后则发病率明显增高，出现与雌鼠相似的病情。在动物实验中给雌鼠用雄性激素治疗后，可延长雌鼠生命，使自身免疫病如免疫复合物肾炎减轻，相反雌激素可使抗DNA抗体增加，使抗DNA抗体由IgM型转为可引起肾损害的IgG型，并可降低免疫复合物的清除率。但也属SLE动物模型的MRL/1小鼠的雌雄两性皆为早期急性发病，而B×SB小鼠则与NEB/NEW F1相反雄鼠发病早，且病情比雌性重，说明SLE发病中激素不是首要因素。

环境 阳光对一些SLE患者的发病有较密切关系。日光中的紫外线照射可使DNA转化为胸腺嘧啶二聚体，后者抗原性较强，易于刺激抗体产生全身性免疫反应。

药物 服用某些药物如普鲁卡因酰胺、苯妥英钠、肼苯哒嗪和异烟肼等可以引起狼疮样综合征，但与自发的SLE临床上有所不同。另外，青毒胺、磺胺药和口服避孕药可促使SLE病情加剧。

发病机理 SLE是一个典型的免疫复合物(IC)病，体内多数脏器的损害，如血管、肾脏、皮肤、神经等均由于抗原、抗体复合物的沉积所致。SLE患者血中可查到多种自身抗体，抗体在血清中在抗原过量情况下相结合，形成可溶性免疫复合物。免疫复合物虽大部可为网状内皮系统自循环中清除，但仍有部分自循环中沉积于血管及器官中，造成组织损伤。因此引起IC病的因素是抗原和抗体的比例、IC的大小、抗体的性质、亲和力的高低、网状内皮系统的功能状态等，而不是循环IC的绝对值。SLE中众多自身抗体的出现，原因尚不完全明了。过去认为系由于T抑制细胞数量或功能的缺陷，而引起B细胞增殖、分化，产生较多的自身抗体，T细胞的功能低下可能又与患者血中的抗淋巴细胞抗体有关。近年研究有的患者T抑制细胞并无减少或功能低下，而是B细胞本身被激活而产生过多抗体。此现象是由于T辅助细胞的过度活跃，或B细胞的遗传性异常，或某种因子刺激引起B细胞单克隆激活，或是某些淋巴因子如白介素Ⅰ、Ⅱ以及干扰素异常的结果，众说不一，还有待深入研究。初步认为SLE的免疫发病机理可能不是单一的，而是异源的。

狼疮性肾炎 IC导致狼疮性肾炎的证据比较充分，包括下列三个方面： ①补体： 血清总补体溶血活性降低的程度往往与疾病的活动性有关。在活动性狼疮性肾炎患者，由于C3、C5的分解代谢率高，合成降低，且C3、C5的血管外分布增加，故血清中C3、C5水平降低。C3、C5的片断裂解产物，能较真实地反映补体激活过程。SLE患者C3的裂解产物(C3b)和B因子的裂解产物的血浆浓度相对较高，这些片段的水平与C3呈反比关系。血清C3b浓度增加和血清C1q结合活性的增加有显著相关性，是提示IC引起补体被激活的有力证据。②血清抗原和抗体： 在SLE患者血清中有大量抗细胞成分的抗体。现已确认抗双链DNA抗体能形成IC引起肾损伤。有IgM抗双链DNA抗体的SLE患者较少有肾炎，而能固定补体的IgG1和IgG3的抗双链DNA抗体，最易导致狼疮性肾炎。抗双链DNA抗体的滴度与低补体血症和肾炎的活动性有密切关系。抗单链DNA抗体与SLE活动性无明显相关，并可出现在其他疾病。抗SM、抗RNP抗体等则在疾病的整个过程中都存在，与活动性无关。现已证明SLE患者血清中IC水平的增高反映疾病的活动和加重。而DNA-抗DNA抗体的IC在组织损伤中占主要地位。冷球蛋白是循环免疫复合物的表现形式，血清中浓度高低与疾病活动性及低补体血症密切相关。SLE的冷球蛋白中含有大量的抗免疫球蛋白抗体，即类风湿因子，许多不同的多聚核苷酸抗体，包括抗双链DNA、抗单链DNA和抗RNA抗体及抗淋巴细胞和抗神经组织的各种抗原。③肾组织免疫复合物的检测：免疫荧光研究可见SLE肾炎中，主要是IgG和IgM两种免疫球蛋白与补体沉积于系膜区、上皮下及内皮下。沿肾小球基底膜沉积一般是颗粒状的，系膜区沉积大多数为线状，位于两毛细血管襻之间。免疫荧光电镜可在20～50%的狼疮肾的肾小管基底膜和肾间质中检出IC，这和肾间质纤维化、单核细胞浸润及肾小管细胞损伤有关。狼疮肾的组织经用酸性缓冲液和脱氧核糖核酸酶处理后发现大多数洗脱液中有抗双链DNA、抗单链DNA抗体及抗SM、抗RNP抗体等。抗双链DNA抗体在洗脱液中的浓度比血清中明显增高。洗脱液中抗双链DNA抗体的亲和力比冷沉淀蛋白或血清中抗双链DNA抗体的亲和力都大得多。另外，用酸性缓冲液处理肾组织，可以释出抗体，用特异的荧光标记抗血清，可检出双链DNA与单链DNA。

皮肤 在SLE皮损处于表皮与真皮相交部位有IgG及IgM。同时还有由经典及旁路途径激活的补体沉积。由于在表皮真皮间形成带状，故称为狼疮带。我国资料表明，在前臂腕以上背侧，系相对阳光保护区，取皮肤活检做狼疮带免疫荧光检查，发现阳性率为55.7%，特异性几乎达100%，而IgM则特异性较差。C3虽特异性很高，但阳性率仅22%左右。IgG狼疮带的阳性结果与SLE病情活动、抗DNA抗体水平增高，补体水平降低及血清IC升高均密切相关。SLE皮肤出现IC，是核抗原与抗核抗体在局部的反应。在皮肤角化过程中，表面的破碎核蛋白及DNA散在于表皮和真皮之间。在正常情况下，这些物质可通过上皮下由血流带走。但抗体存在时，即沉淀于表皮与真皮交界处。IC在皮肤的沉积和典型的表皮与真皮病理改变之间有一定的相关性。IgG狼疮带阳性与基底膜细胞液化改变密切相关。

抗细胞膜抗体 关于SLE的组织损伤，主要集中在IC的研究。但有必要强调抗细胞膜抗体的重要作用。5%SLE患者的红细胞膜上有γ球蛋白和补体。抗血小板抗体主要为IgG。抗淋巴细胞膜这一组抗体，对淋巴细胞功能有较多的影响。约80%的SLE患者有抗淋巴细胞毒抗体，主要是冷IgG型。它与周围血的淋巴细胞绝对值呈反比关系。混合白细胞反应、促有丝分裂原反应、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)都不同程度被SLE的血清所抑制。抗T细胞抗体可抑制混合白细胞反应。抗K细胞抗原决定簇抗体可抑制ADCC反应。体外试验证明淋巴细胞表面抗原可与抗淋巴细胞抗体结合后被清除。抗淋巴细胞抗体多出现于临床活动期的SLE患者，且滴度也较高。

神经系统 和狼疮肾炎相比，对中枢神经系统损害的机理了解甚少。虽然组织学上可发现某些改变，如小出血灶、梗塞、血管周围胶质细胞增生，纤维素样坏死等，但与临床表现没有明显的相关性。在脑脊液中，发现C4水平与SLE的神经系统病变有粗略的反比关系。SLE神经精神病变较常出现在血清抗淋巴细胞毒抗体滴度增高的患者，这些血清抗体能进入中枢神经系统，与脑的抗原决定簇反应，影响神经的功能，用人脑匀浆吸附含抗淋巴细胞毒抗体的血清，可以除去大部抗体，说明脑和淋巴细胞有某些共同的抗原决定簇。在鼠和SLE患者血清中同时有针对淋巴细胞、脑组织和造血干细胞抗原的抗体。因此SLE患者的血小板减少和神经系统的表现常一起出现。抗细胞膜抗体不仅限于破坏细胞本身，重要的是影响细胞功能及其产物，而出现破坏免疫调节，改变脑功能及干扰造血干细胞等作用。

临床表现 起病常无特异表现，可能只有一个脏器的损害，也可能同时影响多个脏器。全身症状包括发热、乏力、体重减轻等，可能是疾病的首发症状。

皮肤 常系多发性浆液性真性或血管炎性表现。面部蝶形红斑，典型者位于鼻梁及双颊，边缘不规则，呈蝴蝶状，轻者呈稍带水肿的红斑，略有毛细血管扩张及鳞片状脱屑。严重者可出现水疱、溃疡糜烂以致皮肤萎缩，色素沉着或瘢痕形成。易有日光过敏。皮肤损害也出现于四肢及躯干部位，包括指、趾红斑、手指侧的小结节，皮肤坏死及网状青斑等。雷诺氏现象，脱发及粘膜溃疡亦较常见。

关节 为常见的临床症状之一。一些患者在发病前数年都可出现关节痛及肿胀。常易被误诊为其他风湿性疾病如风湿热、类风湿关节炎等。当诊断为SLE时，有78%左右的SLE患者表现为关节炎，伴有活动时疼痛、压痛及渗出等。95%的SLE患者只有关节痛而无关节炎。最易受侵的关节为近端指间关节，膝，腕，掌指关节;踝、肘及肩关节较少受累。跖关节及股关节约20%受累，而远端指间关节则仅有14%出现症状。关节症状一般均对称出现，约有一半患者有晨僵表现，大约15%患者在发病3～4年以后出现关节畸形，主要为典型的天鹅颈及尺侧偏斜，系由于手指肌腱的慢性受累及肌肉痉挛所致。X线检查无骨及软骨改变，侵蚀性关节炎很少发生，关节炎时的滑膜病理改变为局灶性纤维素坏死，并有滑膜层细胞增殖，血管周围常出现单核细胞浸润及纤维素样坏死。并可有血管周围纤维化及管腔闭塞。近年来由于激素广泛使用，股骨头或肱骨头无菌性坏死发生率增加，应引起重视。

肌肉 在SLE患者中约1/3有肌痛。15%患者有肢体肌肉无力症状，严重者并可伴有肌萎缩、肢体瘫痪、反射消失及肌酶谱增高等肌炎表现。随着病情的好转，症状可以缓解。

心脏 约50% SLE患者在病程中可出现心肌炎。一般轻度病变时没有明显症状，仅在超声心动图时发现。当临床出现症状时，患者多处于心肌明显损伤状态。可表现为胸闷、心悸、不能平卧、心脏扩大，甚至发生心力衰竭。

肺 约10%SLE患者有狼疮性肺炎，特征为斑片状浸润，可以有迁移性，激素治疗可使阴影消失。5%有间质纤维化，患者可无症状，但肺功能常表现为小气道阻塞。X线检查多见为肺间质病变。

肾脏 SLE肾脏损害很常见。狼疮性肾炎的发生率为55～80%，随病程的迁延，发生率逐年递增。主要临床表现为肾炎及肾病综合征，可发展有高血压及肾功能衰竭等。实验室检查有蛋白尿、血尿及管型。肾功能早期正常，晚期始有改变。并可出现尿毒症。肾病综合征时有大量蛋白尿、白蛋白及球蛋白比例倒置，胆固醇增高及浮肿。按狼疮性肾炎的病理改变可分为： ①系膜型： 此型最轻，预后最好，有少量蛋白尿和显微镜下血尿、肾功能代偿好，糖皮质激素反应良好。②膜型：主要表现为肾病综合征，病程进展慢，糖皮质激素治疗反应有时仍好，但最后可发生肾功能衰竭。③局灶型增殖性： 患者可有少量或中等量蛋白尿。血尿少见，糖皮质激素治疗反映尚好，极少发生肾功能衰竭。④弥漫型增殖性： 此型最严重，可有重度蛋白尿、血尿、管型尿及高血压，其预后多和病理改变的程度密切相关。如以增殖为主，则治疗后仍能逆转病情，但如以硬化为主，则治疗效果不佳。有少数SLE患者仅以肾炎或肾病综合征为首发症状，在很长一段时间内没有SLE的其他临床表现及实验室阳性发现，此型称隐匿性红斑狼疮。

消化道 约20%患者有恶心、呕吐、食欲减退或腹痛。腹部较重的痉挛性疼痛常为SLE活动的表现。偶可有肠梗阻、急性胰腺炎等发作。腹泻或便血少见。约20～30%患者有肝、脾肿大，较少有黄疸出现。

神经系统 约20%的SLE患者有神经系统的损害。大脑损害以精神障碍，癫痫发作，偏瘫及蜘蛛膜下腔出血等较多见。约占神经系统损害的70%左右。大脑损害，可以是SLE的首发症状，易被误诊。多数大脑损害症状出现于SLE病情恶化时。大脑损害症状的出现常预示病情危重，预后不良。但如及时适当的治疗则症状可以减轻。此外，脊髓损害的发病率约为3～4%，临床可表现为截瘫、大小便失禁、感觉或运动障碍。脊髓受损的症状一旦发生后，很少有恢复者，颅神经及周围神经的损害约占15%，表现以肢体远端感觉或运动障碍多见。

浆膜 约50%SLE患者有心包炎，多为纤维素性，也可以有渗出。大多数无明显临床症状，仅在超声心动图时发现少量心包积液。少数可有大量心包积液，甚至发生心包填塞，病情甚危重。约30%SLE患者有双侧或单侧性胸膜炎，多为小量或中等量胸腔积液。胸水检查蛋白增高(>30g/L)，糖降低，补体下降。可有淋巴细胞及多核细胞，有时还可见到LE细胞。偶可出现血性胸水，仅约5%SLE患者可有少量腹腔积液，系由腹膜血管炎及肠壁浆膜炎所致。

血细胞 大多数SLE患者的贫血为正常色素正常细胞性贫血。约有5～10%SLE患者系自身免疫性贫血，可表现为红细胞抗体阳性。约50%SLE患者白细胞减少，一般为淋巴细胞或粒细胞减少。约20%的SLE患者血小板有轻度下降，但也有血小板明显降低而引起严重出血倾向，以致影响生命。血小板减少时常有血小板柜关抗体存在。

眼 20～25%SLE患者累及视网膜及角膜。视网膜可有渗出，出血和细胞样小体。个别严重者可引起视觉障碍。

淋巴结 约5%有不同程度淋巴结肿大，随着病情的好转可自行消失。

实验室检查 以存在多种类型的抗核抗体为其特点，约90%以上SLE患者的间接免疫荧光测定抗核抗体阳性，抗双链DNA抗体多出现于SLE活动期，抗SM抗体是SLE的标记抗体。抗抗链DNA抗体及抗SM抗体对SLE的诊断具有较重要的意义。此外，还可有抗RNP抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗红细胞抗体、抗血小板相关抗体、抗淋巴细胞毒抗体、抗PCNA抗体等。此外，血沉增快，丙种球蛋白增高，免疫复合物增加及补体C3及CH50降低也较常见。狼疮带试验对诊断SLE也有一定价值。

诊断 1982年美国风湿病协会重新修订了SLE的诊断标准，现已为世界大多数学者所使用。在11条标准中，具有任何4条者即可诊断。①颊部红斑; ②盘状红斑;③光过敏;④口腔溃疡;⑤关节炎;⑥浆膜炎、心包炎或胸膜炎;⑦肾脏病变，蛋白尿>0.5g/d或细胞管型;⑧神经系统异常，抽搐或精神异常; ⑨血液学异常： 溶血性贫血或白细胞减少或淋巴细胞减少及血小板减少; ⑩免疫学异常：LE细胞阳性或抗双链DNA抗体阳性或抗SM抗体阳性或梅毒血清反应假阳性;(11)抗核抗体阳性。这一诊断标准对于早期或不典型病例容易漏诊，故尚须结合临床材料进行详细分析，作出正确结论。

治疗

一般治疗 急性活动期病人应以卧床休息为主。慢性期或病情稳定的患者可适当参加社会活动或工作，注意劳逸结合。有感染时应积极治疗。有光敏感者，应避免皮肤直接暴露于阳光，可用阳伞或草帽，穿长袖衣服或局部用对氨苯甲酸保护皮肤，有雷诺现象者应注意保暖，适当服用血管扩张药物治疗，在疾病活动期应避免妊娠。药物治疗 (1)非甾体类抗炎药： 主要用于有发热，关节酸痛，乏力，肌痛等症状而无明显内脏或血液系统受影响的轻症患者。常用药为阿司匹林、消炎痛、萘普生等。但此类药物对SLE伴有肾炎者应慎用。

(2)抗疟药物： 氯喹对于控制SLE皮疹，光敏感及关节症状有较好效果。长期应用在体内积蓄可引起视网膜退行性变。

(3) 糖皮质激素类药物： 一般开始剂量为强的松30～50mg/d，用药后48h左右体温下降，关节肿痛减轻，皮疹相继在1～2周内消退。一般均有较好疗效。抗双链DNA抗体下降，血清补体上升等可做为观察药物治疗反应的指标。当病情基本缓解时，可谨慎减药，直至用少量糖皮质激素维持，甚至停药。用药方法一般在急性期时可分为每日3～4次口服，病情基本稳定后可改为每日一次口服，进而可每隔日服药，这样可以减少或避免部分药物的副作用。长期使用糖皮质激素治疗可以产生副作用，如柯兴征，感染，应激性溃疡，精神症状，肾功能低下及无菌性骨坏死等。

对于危重的SLE患者，包括大脑损害，大量心包积液，甚至发生心包填塞;严重心肌病变，以致发生心力衰竭;血小板明显减少伴有危重的出血倾向者，可以考虑大剂量静滴甲基强的松龙，每日1g ，连续3日为一疗程。以后给强的松每日20～30mg维持。这项治疗对迅速控制危重症状有较好疗效。但是对于弥漫型增殖性狼疮性肾炎、脊髓病变、长期高滴度抗双链DNA抗体阳性的患者疗效较差，甚至无效。由于用药剂量很大，应特别注意诱发感染。还可出现高血压，高血糖及药物性肌炎等副作用。

免疫抑制剂 主要用于激素疗效差，减激素后疾病易复发，激素虽有效但有较严重的副作用，以及狼疮性肾炎难以用激素控制者，常用的药物有环磷酰胺及硫唑嘌呤。但因这些药物毒性大，如骨髓抑制，性腺萎缩及致畸胎及致癌等，故宜慎用。

此外，尚有一些与免疫学有关的临床治疗方法，如血浆置换术，白细胞置换术等，尚处于研究阶段。