A、自然选择导致种群基因频率发生定向改变，故A正确；B、马和驴可以交配并繁殖出骡子，但是骡子不可育，因此马和驴之间存在生殖隔离，故B错误；C、基因库是指一个种群中全部个体的所有基因，所以在一个比较小的种群中，个体的死亡可能会导致种群基因库发生变化，故C正确；D、生物的适应性是可遗传变异和长期自然选择共同形成的，故D错误．故选：BD．
